Những điểm thiết yếu để chẩn đoán
Ho, khó thở, ho ra máu, chán ãn, sụt cân có ở hầu hết bệnh nhân.
Tùy giai đoạn bệnh mà các triệu chứng thực thể thay đổi.
Khối lớn, thâm nhiễm, xẹp phổi, tạo hang hay tràn dịch màng phổi trên phim X quang hay CT ở hầu hết bệnh nhân.
Chẩn đoán mô học hay tế bào ung thư phổi (tiên phát) trong đờm, dịch màng phổi hay mô.
Nhận định chung
Năm 1995 có khoảng 174.000 ung thư phổi mới ở Hoa Kỳ. Ung thư phổi chiếm 33% số tử vong do ung thư ở nam và 28% số tử vong do ung thư ở nữ. Ở nữ tỷ lệ chết này đang tăng lên nhanh chóng. Hầu hết các trường hợp ở tuổi 50 – 70. Dưới 5% ung thư phổi dưới 40 tuổi, ở Hoa Kỳ hút thuốc lá là nguyên nhân quan trọng nhất của ung thư phổi ở cả nam lẫn nữ. Tia xạ (khí radon trong nhà, tia xạ trong điều trị, các vụ nổ bom nguyên tử), bệnh asbest, kim loại nặng (kền, crôm) và các chất gây ung thư trong công nghiệp (chloromethyl ether) ít có khả năng gây ung thư lớn hơn. Các sẹo phổi, ô nhiễm không khi, các yếu tố di truyền cũng được kể đến nhưng các dữ kiện này còn chưa được kết luận. Bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính có thể là một yếu tố nguy cơ của ung thư phổi ngay cả khi đã ngừng hút thuốc. Ung thư phổi tiên phát ở người không hút thuốc không hay gặp.
Người ta đã xét nghiệm và phân loại vê tế bào học trên 20 khối u lành tính và ác tính ở phổi. 90% ung thư ác tính là loại thuộc một trong bốn loại tế bào carcinoma từ phế quản, thuật ngữ này để chỉ các khối u tiên phát ác tính của biểu mô đường hô hấp.
Carcinoma tế bào có vảy và ung thư tuyến là loại carcinoma phế quản hay gặp nhất, mỗi loại chiếm tỷ lệ khoảng 30 – 35% các ung thư tiên phát. Carcinoma tế bào nhỏ và carcinoma tế bào lớn chiếm tỷ lệ chừng 20 – 25% và 15% các ung thư biểu mô ác tính khác của phổi gồm ung thư tuyến có vảy, khối u carcinoid, ung thư tuyến phế quản và ít khối u hiếm.
Ung thư tế bào có vảy của phổi có khuynh hướng xuất phát trong phế quản trung tâm mọc trong lòng phế quản do đó dễ làm xét nghiệm tế bào ở đờm hơn các loại ung thư khác. Ung thư tế bào có vảy có khuynh hướng di căn tới các hạch lympho vùng. Khoảng 10% ung thư tế bào có vảy tạo thành hang. Ung thư tế bào nhỏ cũng ở trung tâm và có khuynh hướng làm hẹp phế quản do chèn ếp từ bên ngoài, thường di căn rộng. Ung thư tuyến và ung thư tế bào lớn về lâm sàng rất giống nhau. Các ung thư này thường xuất hiện ở ngoại vi của phổi vì thế khó phát hiện bằng xét nghiệm đờm. Chúng có đặc điểm di căn đến các cơ quan xa. Ung thư tế bào tiểu phế quản phế nang, loại dưới nhóm của ung thư tuyến là ung thư có tỷ lệ chừng 2% các trường hợp ung thư phế quản và biểu hiện thành nhiều nốt hay một nốt hay có hình thâm nhiễm phế nang.
Triệu chứng và dấu hiệu
Biểu hiện lâm sàng của ung thư phổi tùy thuộc vào bản thân ung thư tiên phát, sự di căn, các ảnh hưởng và các hội chứng cận ung thư của nó.
Chỉ 10 – 25% bệnh nhân là không có triệu chứng ở thời điểm chẩn đoán ung thư. Ung thư phổi có triệu chứng là nói chung đã tiến triển và thường không cắt bỏ được. Các triệu chứng đầu tiên gồm những dấu hiệu khó chịu không có tính đặc hiệu như ho, sụt cân, khó thở, đau ngực, ho ra máu và những rối loạn khác. Khi có các triệu chứng như ho, đờm lẫn tia máu, chán ăn, sút cân, khàn tiếng phải nghĩ tới ung thư phế quản để chẩn đoán.
Triệu chứng thực thể rất thay đổi và có thể hoàn toàn không xuất hiện. Các khối u trung tâm làm tắc phế quản phân thùy, phế quản thùy hay phế quản lớn có thể gây xẹp phổi và viêm phổi sau khi tắc với những triệu chứng thực thể điển hình, Các khối u ở ngoại vi có thể không có dấu hiệu gì bất thường khi thăm khám. Ung thư lan tới màng phổi có thể gây tràn dịch màng phổi, nói chung hạch sưng to, gan to và ngón tay dùi trống có trong 20% bệnh nhân ung thư phổi. Hội chứng tĩnh mạch chủ trên, hội chứng Horner (đồng tử co hẹp, sụp mi, thụt mắt, không ra mồ hôi phía cùng bên), hội chứng Pancoast (các biến chứng thần kinh mạch máu của khối u rãnh phổi trên), liệt thần kinh thiệt hầu quặt ngược gây khàn tiếng, liệt thần kinh hoành gây liệt nửa vòm hoành, di căn da mỗi loại có dưới 5% các trường hợp.
Các hội chứng cận ung thư (rối loạn chức năng tạng ngoài phổi không liên quan tới các di căn) có trong 15 – 20% bệnh nhân ung thư phổi. Một số chất do khối u chế tiết có trong ung thư phổi. Biểu hiện của các hội chứng cận u có thể xuất hiện trước, cùng lúc hay sau khi có chẩn đoán ung thư phổi. Nhận biết các hội chứng cận u rất quan trọng trong ung thư phổi vì điều trị các triệu chứng kết hợp này có thể cải thiện được tinh trạng bệnh nhân dẫu rằng bản thâri khối ú tiên phát không thể chữa khỏi, đôi khi cắt bỏ khối u sẽ làm mất ngay các hội chứng cận u này. Bảng nêu lên danh mục các hội chứng cận u quan trọng của ung thư phổi.
Bảng. Các hội chúng cận ung thư trong ung thư phổi
|
Xếp loại |
Hội chứng |
Céc typ mô học thường gặp của ung thư |
|
Nội tiết và chuyến hóa |
Hội chúng Cushing. Bài xuất không phù hợp nội tiết tố chống bài niệu (SIADH). Tăng calci huyết. Chứng vú to. |
Tế bào nhỏ Tế bào nhỏ Tế bào có vảy Tế bào lớn |
|
Mô liên kết và xương |
Ngón tay dùi trống và bệnh lý của xương khớp do phổi phì đại. |
Tế bào có vảy, ung thư tuyến, tế bào lớn |
|
Thần kinh cơ |
Bệnh lý thần kinh ngoại biên (cảm giác, giác quan – vận động). Thoái hóa tiểu não bán cấp. Nhươc cơ (Hội chứng Eaton-Lambert). Viêm cơ bì. |
Tế bào nhỏ. Tế bào nhỏ. Tế bào nhỏ. Tất cả. |
|
Tim mạch |
Viêm tĩnh mạch huyết khối. Viêm nội tâm mạc (suy kiệt) thể mụn cóc không do vi khuẩn. |
Ung thư tuyến. |
|
Huyết học |
Thiếu máu. Đông máu rải rác nội mạch. Tăng bạch cầu ái toan. Tăng tiểu cầu. |
Tất cả. |
|
Da |
Dày lớp gai đen. Ban đỏ hình vòng tròn. |
Tất cả. |
Xét nghiệm
Mọi bệnh nhân nghi ung thư phổi nên xét nghiệm hồng bạch cầu, chức năng gan, điện giải, calci trong máu, X quang phổi. Chẩn đoán xác định phải xét nghiệm tế bào hay mô học.
Xét nghiệm đờm tìm tế bào có thể xác định ung thư phổi trong 40 – 60% các trường hợp, đặc biệt các khối u trung tâm. Xét nghiệm này không đắt, độ đặc hiệu cao nhưng độ nhạy chì khoảng 50% và bị ảnh hưởng bởi nhiều yếu tố. Ngoài ra chận đoán xác định ung thư phổi bằng: xét nghiệm đờm tìm tế bào còn khiến bệnh nhân khỏi phải soi phế quản hay các kỹ thuật chảy máu khác. Xét nghiệm dịch màng phổi tìm tế bào cho kết qủa ung thư dương tính trong 40 – 50% tràn dịch màng phổi ác tính do ung thư phổi. Sinh thiết màng phổi kín (bằng kim Cope hay kim Abrams) chẩn đoán mô học ung thư đã chẩn đoán được 55% trường hợp. Sinh thiết và xết nghiệm tế bào dịch màng phổi phối hợp cho kết qủa khoảng 80% số bệnh nhân tràn dịch ác tính.
Mô để xác định mô học có thể lấy bằng nhiêu kỹ thuật: soi phế quản, chọc hút qua da, soi trung thất, sinh thiết hạch hay sinh thiết các chỗ di căn (ví dụ da) và soi lồng ngực. Sinh thiết hạch trung thất phát hiện ung thư khoảng 1/3 trường hợp ung thư phổi. Chọc hút bằng kim nhỏ trên đòn hay hạch cổ nếu các hạch sờ thấy to. Soi lồng ngực đôi khi cần để chẩn đoán ung thư khi các phương pháp mô học hay tế bào đơn giản hơn cho kết qủa âm tính.
Chẩn đoán hình ảnh
X quang lồng ngực cho thấy các hình ảnh bất thường trong hầu hết bệnh nhân ung thư phổi. So sáhh phim chụp trước đây và phim mới chụp đặc biệt quan trọng.
Các hình ảnh bất thường về X quang trong ung thư phổi không đặc hiệu. Các bất thường thường gặp là có hình khối ở rốn phổi hay rốn phổi nở rộng, các khối ở ngoại biên, xẹp phổi, thâm nhiễm, hình hang và tràn dịch màng phổi. Các khối có nhiều, đông đặc và tổn thương thành ngực ít gặp. Tế bào có vảy và ung thư tế bào nhỏ thường có Ịụnh khối ở rốn phổi và mở rộng trung thất. Hình có hang gợi chẩn đoán ung thư tế bào có vảy và rất hiếm khi là ung thư tế bào nhỏ. Các khối nhỏ ở ngoại vi thường là ung thư tuyến.
Bảng. Các giai đoạn TNM trong ung thư phổi
Giai đoạn T N M
Ung thu kín đáo TX NO MO
0 Tis NO MO
1 T1 NO MO
T2 NO MO
II T1 N1 M0
T2 N1 M0
IIIA T3 NO MO
T3 N1 M0
T1-3 N2 M0
IIIB T bất kỳ N3 M0
T4 N bất kỳ M0
IV T bất kỳ N bất kỳ M1
Kích thước khối u:
TX Khối u tiên phát không thể ước định hay khối u không nhìn thấy trên chẩn đoán hình ảnh hay soi phế quản nhung có tế bào ác tính tìm thấy trong đờm hay rửa phế quản.
To Khối u không có dấu vết.
Tis Carcinorria tại chỗ.
T1 U đường kính < 3cm được bao quanh bởi phổi hay lá tạng của phổi, soi phế quản không có xâm lấn gần hay xâm lấn phế quản thùy.
T2 Khối u có đường kính lớn nhất > 3 cm hay khối u bất kỳ kích thuớc nào nhưng đã xâm lấn lá tạng hay gây xẹp phổi hay viêm phổi đo tắc lan đến vùng rốn phổi. Soi phế quản vùng lan gần của khối u phải trong phạm vi phế quản thùy hoặc ít nhất cách carina 2 cm. Bất kỳ xẹp phổi hoặc viêm phổi tắc do khối u phải trong phạm vi dưới một phổi.
T3 Khối u bất kỳ kích thước nào trực tiếp lan tới thành ngực (bao gồm các khối u rãnh trên), cơ hoành, hoặc màng phổi trung thất hoặc màng ngoài tim không xâm lấn vào tim, các mạch lỏn, khí quản, thực quản, hay đốt sống hoặc khối u trong phế quản chính cách carina 2cm không xâm lấn carina.
T4 Khối u bất kỳ kích thước nào xâm lấn vào trung thất hay tim, các mạch máu lớn, khí quản, thực quản, đốt sống hay carina hoặc gây tràn dịch màng phổi ác tính.
Các hạch bạch huyết vùng (N):
NX Các hạch bạch huyết vùng không đánh giá được.
NO Không có biểu hiện di căn tới các hạch bạch huyết vùng.
N1 Di căn tời các hạch bạch huyết quanh phế quản hay vùng rốn phổi cùng bên hoặc cả hai, bao gồm sự lan rộng trực tiếp của ung thư.
N2 Di căn tỏi các hạch bạch huyết trung thất cùng bên và các hạch bạch huyết dưới carina.
N3 Di căn tỏi các hạch bạch huyết trung thất bên dối diện, các hạch bạch huyết rốn phổi bên đối diện, cơ thang cùng bên hay bên đối diện hoặc các hạch bạch huyết trên xương đòn.
Các di căn xa (M):
MX Các di căn xa không đánh giá được.
MO Di căn xa không có (không biết).
M1 Di căn xa có vị trí rõ ràng.
Chụp CT, MRI và siêu âm là các phương pháp chẩn đoán hình ảnh có ích để lọc loại bệnh nhân nghi ngờ hay có ung thư đã xác định. Tất cả tùy thuộc Ivào phát hiện đầu tiên của tổn thương nghi ngò trên phim X quang. CT đặc biệt giúp ích để đánh giá nhu mô phổi và màng phổi. MRI có thể tốt hơn CT trong đánh giá độ xâm lấn của ung thư phổi vào trung thất và vào thành ngực. MRI có thể dùng để xác định giai đoạn trung thất khi dùng chất cản quang iod có chống chỉ định.
Các xét nghiệm đặc biệt
Phát hiện sớm ung thư phổi giai đoạn chưa có triệu chứng có thể làm được với xét nghiệm đờm tìm tế bào và X quang lồng ngực. Nhưng sàng loc thường qui ung thư phổi bằng X quang lồng ngực và xét nghiệm đờm tìm tế bào thì không cần thiết đặt ra vì tỷ lệ tử vong do ung thư phổi không giảm đáng kể dù được chẩn đoán sớm. Ung thư tế bào nhỏ gần như luôn luôn đã di căn khi được phát hiện.
Chẩn đoán giai đoạn theo hệ thống phân loại quốc tế TNM về ung thư phổi trong đó T biểu thị khối u tiên phát, N xâm nhiễm hạch, M di căn xa (bảng). Ung thư tế bào nhỏ được xếp loại “giới hạn” (khối u hạn chế ở một bên lồng ngực và các hạch rốn phổi, trung thất, thượng đòn) hay “lan rộng” (lan ra nhiều nơi xa). CT phổi, trung thất, phần trên ổ bụng (gan, các tuyến thượng thận và các hạch bạch huyết quanh động mạch chủ) giúp cho chẩn đoán giai đoạn ung thư phổi. Ở bệnh nhân ung thư phổi đã biết nếu thấy hạch bạch huyết trung thất đường kính lớn hơn 2 cm trên CT là bằng chứng rõ rệt khối u đã lan vào trung thất. Đôi khi kỹ thuật này cũng cho kết qủa dương tính giả. Các hạch nhỏ hơn 1 cm thì khả năng xâm nhiễm của khối u thấp. Ít nhất 85% bệnh nhân ung thư phổi chụp CT cho kết qủa âm tính không có biểu hiện bệnh lý ở hạch trung thất thời điểm mổ.
Tiền sử, khám thực thể, các xét nghiệm cận lâm sàng đơn giản (đếm các tế bào máu bao gồm cả tỷ lệ bạch cầu, các thử nghiệm chức năng gan, xương, phosphatase kiềm, calci huyết) thường đủ để phát hiện di cán tới các vị trí xa như gan, não, xương, tim, bụng và da). Chụp quét xương với chất phóng xạ trong các di căn xương không có triệu chứng nhạy cảm hơn chụp X quang đơn giản bộ xương nhưng độ đặc hiệu thì thiếu. Những bệnh nhân có vấn đề ở xương nên chụp X quang xương. Nếu kết qủa âm tính nên cho chụp qụét xương với chất phóng xạ. Người có vấn đề bất thường của hệ thần kinh trung ương nên chụp CT hay MRI não. Các tổn thương dưới lều chụp bằng phương pháp này rất tốt. Chụp CT thường qui não cho bệnh nhân ung thư tuyến của phổi không có biểu hiện lâm sàng của di căn não thì không nên làm.
Thăm dò ngoại khoa trung thất từ đường trên ức hay cạnh ức nên tiến hành trước khi mở lồng ngực nếu các hình ảnh X quang thấy các hạch bạch huyết trung thất là đáng kể hay nếu có sự lan rộng trực tiếp của ung thư phổi vào trung thất. Phương cách này sẽ giảm bớt được thủ thuật mở lồng ngực là thủ thuật không thể cắt phổi triệt để được.
Biến chứng
Hội chứng lĩnh mạch chù trên.
Liệt thần kinh hoành. Thần kinh hoành chạy qua trung thất phân nhánh cho nửa cơ hoành có thể bị khối u làm tổn thương xảy ra trong khoảng 1% số bệnh nhân ung thư phổi gây liệt nửa cơ hoành.
Liệt thần kinh thiệt hầu quặt ngược. Thần kinh thiệt hầu quặt ngược bị khối u làm tổn thương gây liệt các cơ thanh quản sinh khàn tiếng thường liệt bên trái và xảy ra trong không đầy 3% ung thư phổi.
Điều trị
Chọn lựa điều trị chủ yếu trong ung thư phổi là phẫu thuật, hóa trị liệu và trị liệu bằng tia xạ. Cắt bỏ bằng tia laser đôi khi tiến hành khi khối u trung tâm gây tắc để giải quyết triệu chứng khó thở và cầm máu khi ho ra máu.
Phẫu thuật là điều trị chọn lựa của bệnh nhân ung thư phổi loại không phải là tế bào nhỏ. Tiếc thay chỉ chừng 25% bệnh nhân ung thư phổi thích hợp cho phẫu thuật, nhiều người khi mở lồng ngực ra bệnh đã ở giai đoạn không cắt bỏ được. Chống chỉ định phẫu thuật gần di căn ra ngoài lồng ngực, ung thư xâm lấn vào khí quản, carina hay vào phế quản lớn (cách carina dưới 3cm), gây tràn dịch màng phổi do ung thư, đã liệt thần kinh hoành hay thần kinh thiệt hầu quặt ngược, xâm lấn gây hội chứng tĩnh mạch chủ trên, xâm lấn vào thực quản hay màng ngoài tim, lan sang hạch lympho trung thất phía bên kia, tình trạng chung kém, xâm lấn thành ngực. Di căn não của ung thư phế quản nói chung được coi là không cắt bỏ được, chỉ còn điều trị tia xạ và corticosteroid. Có một nghiên cứu cho thấy cuộc sống và thời gian sống được cải thiện ở các bệnh nhân được chọn lựa trong đó các di căn nào là đơn độc đã được cắt bỏ bằng ngoại khoa sau đó được điều trị tia xạ so với nếu chỉ điều trị tia xạ không thôi.
Thường bệnh nhân ung thư phổi có rối loạn chức năng phổi loại tắc nghẽn rất nghiêm trọng. Những người có FEV1 dưới 2 lít, những người có FVC dưới 70% so với định liệu, và những người thông khí tự nguyện tối đa dưới 50% định liệu sẽ chịu đựng cuộc mổ cắt phổi rất kém. Thăm dò được ưa thích là đánh giá FEV1 sau mổ, tiến hành chụp quét phổi định tính thông khí/tưới máu. Tỷ lệ phần trăm của thông khí: toàn thể hay tưới máu còn sau mổ được đánh giá và nhân với FEV1 sau mổ tối ưu. Các giá trị thu được trên 800ml hay 40% của FEV1 định liệu có thể cho tiên lượng bệnh nhân sẽ có chức năng thông khí sau mổ đầy đủ. Bệnh nhân lớn tuổi có COPD đặc biệt được coi như không mổ được đứng về mặt chức năng phổi.
Ở bệnh nhân carcinoma không phải tế bào nhỏ, điều trị bổ trợ (hóa trị liệu, trị liệu bằng tia xạ, hoặc cả hai giai đoạn sau mổ) nói chung kết qủa không tốt. Chỉ cho hóa trị liệu sau mổ không có giá trị. Ở bệnh nhân ung thư tuyến giai đoạn II và giai đoạn III và carcinoma tế bào lớn, hóa trị liệu phối hợp 3 thuốc cho người cắt bỏ hoàn toàn khối u có vẻ tăng thêm thời gian sống, ở bệnh nhân carcinoma không phải tế bào nhỏ được cắt bỏ không hoàn toàn, thường cho điều trị tia xạ sau mổ thời gian sống dài hơn nếu điều trị tia xạ sau mổ dùng kết hợp với cho nhiều loại thuốc hóa trị liệu. Một nghiên cứu gần đây cho biết điều trị một loại bổ trợ mới (phối hợp hóa trị liệu cho trước phẫu thuật cắt bỏ) làm cho việc cắt bỏ và thời gian sống được cải thiện hơn ở bệnh nhân carcinoma không phải tế bào nhỏ.
Phối hợp hóa trị liệu là điều trị chọn lựa cho ung thư tế bào nhỏ và kết qủa cải thiện đáng kể thời gian sống. Hóa trị liệu đơn độc một thứ không có giá trị. Tia xạ trên cơ thể để phòng ngừa được tiến hành ở bệnh nhân carcinoma tế bào nhỏ đáp ứng với hóa trị liệu. Dẫu khối u thoái triển nhưng ở bệnh nhân carcinoma tế bào nhỏ cho phối hợp hóa trị liệu thời gian sống thêm trung bình cũng chỉ tăng lên ít khi đã dùng khá nhiều thuốc có tác dụng độc hại.
Điều trị tia xạ thường dùng để giảm bớt các triệu chứng của ung thư như ho, ho ra máu, đau do di căn vào xương và khó thở do tắc khí quản hay phế quản. Nó cũng dùng để điều trị tắc nghẽn phế quản (xẹp phổi, viêm phổi). Điều trị tia xạ chỉ có kết qủa trong 20% khi điều trị tắc nghẽn phế quản do ung thư phổi, dùng tia laser kết qủa cao hơn nếu tổn thương gây tắc ở phế quản chính. Điều trị tia xạ cũng dùng để điều trị hội chứng tĩnh mạch chủ trên do carcinoma không phải tế bào nhỏ. Hội chứng tĩnh mạch chủ trên do carcinoma tế bào nhỏ có thể điều trị bằng hóa trị liệu hay trị liệu tia xạ. Các di căn có triệu chứng được điều trị bằng tia xạ và corticosteroid. Các bệnh nhân ung thư phổi không cắt bỏ được thì cũng được chọn lựa chiếu xạ từ bên ngoài vào nơi có khối u tiên phát. Điều này tăng tỷ lệ, đáp ứng và thời gian sống ở bệnh nhân carcinoma tế bào nhỏ giai đoạn còn mới so với nếu chỉ điều trị hóa chất đơn độc. Dù sao thời gian sống ở bệnh nhân ung thư phổi không phải tế bào nhỏ cũng không được cải thiện. Chiếu tia xạ trong lòng phế quản (“điều trị ngắn”) là phương sách mới làm giảm các triệu chứng của ung thư phổi trong lòng phế quản tái hồi nhưng kinh nghiệm về phương pháp này còn hầu như rất hạn chế.
Tiên lượng
Tỷ lệ sống 5 năm của ung thư phổi là 10 – 15%. Yếu tố quyết định thời gian sống gồm giai đoạn bệnh ở thời điểm biểu hiện (bảng), tình trạng sức khỏe người bệnh, tuổi tác, typ tế bào của khối u, tốc độ phát triển của u và cách điều trị. Nhìn chung tỷ lệ sống 5 năm sau khi điều trị “tuyệt căn” của ung thư tế bào có vảy là 35 – 40% so với 25% của ung thư tuyến và carcinoma tế bào lớn. Bệnh nhân ung thư tế bào nhỏ hiếm khi sống đến 5 năm sau khi đã chẩn đoán được.
Bảng. Tỷ lệ sống 5 năm của bệnh nhân đã được điêu trị ung thư phổi xếp loại theo TNM
Giai đoạn TNM Tỷ lệ sống sót (%)
Carcinoma tiềm ẩn 70 – 80
0 Không có dữ liệu có thể dùng được
I 50
II 30
IIIA 10 – 15
IIIB < 5
IV < 2
