BỆNH NHƯỢC CƠ

1. Đại cương:

1.1. Định nghĩa:

Bệnh nhược cơ là một rối loạn thần kinh cơ tự miễn do sự sản xuất tự kháng thể kháng thụ thể acetylcholine nicotinic.

1.2. Dịch tễ học:

Tần suất hiện mắc của bệnh nhược cơ vào khoảng 1/10.000 – 20.000 dân. Tỉ lệ nữ:nam khoảng 1:2. Các triệu chứng có thể xuất hiện ở bất kỳ độ tuổi nào nhưng tuổi thường gặp nhất là 20 – 30 tuổi ở nữ và 50 – 60 tuổi ở nam.

1. 3. Nguyên nhân:

– Khoảng 80-90% có kháng thể kháng thụ thể acetylcholine trong huyết thanh.

– Các bệnh tự miễn khác kết hợp như viêm khớp dạng thấp, lupus và thiếu máu ác tính gặp ở khoảng 5% bệnh nhân.

– Bệnh tuyến giáp gặp ở 10% bệnh nhân, thường kết hợp với sự hiện diện của kháng thể kháng tuyến giáp.

– Khoảng 10- 15% bệnh nhân nhược cơ có u tuyến ức, trong đó sự tăng sản lympho tuyến ức với sự phát triển của các trung tâm mầm xảy ra ở 50- 70% trường hợp.

– Ở hầu hết bệnh nhân, nguyên nhân của bệnh nhược cơ tự miễn không được biết.

– Có ba nguyên nhân do thuốc gồm: D-penicinamine (được dùng để điều trị bệnh

Wilson và viêm khớp dạng thấp), liệu pháp alfa-interferon và thay tủy xương.

1.4. Phân loại: theo hiệp hội nhược cơ Hoa Kỳ (Myasthenia Gravis Foundation of America: MGFA)

Bảng 1. Phân loại nhược cơ

I.

– Yếu cơ ổ mắt

– Các nhóm cơ khác bình thường II

– Yếu cơ mà ảnh hưởng các cơ khác không phải cơ ổ mắt

– Có thể hay không có cơ ổ mắt

II a.

– Ảnh hưởng rõ đến cơ ở chi , cơ thân , hoặc cả hai

– Có thể có ảnh hưởng các cơ hầu họng

II b.

– Anh hưởng rõ đến cơ hầu họng , cơ hô hấp hoặc cả hai

– Có thể có tổn thương ảnh hưởng đến cơ chi, cơ trục thân

III

– Yếu cơ vừa phải ảnh hưởng đến bất kỳ nhóm cơ nào có hay không có cơ ổ mắt

III. a

– Anh hưởng rõ đến cơ ở chi, cơ trục thân, hoặc cả hai

– Có thể có liên quan ít hơn ở cơ hầu họng

III. b

– Anh hưởng rõ đến cơ hầu họng, cơ hô hấp hoặc cả hai

– Có thể có tổn thương ảnh hưởng đến cơ chi, cơ trục thân

IV

– Yếu cơ nặng ảnh hưởng đến bất kỳ nhóm cơ nào có hay k không có cơ ổ mắt

IV a.

– Anh hưởng rõ đến cơ ở chi, cơ trục thân

– Có tổn thương ở cơ hầu họng

IV b.

– Anh hưởng rõ đến cơ hầu họng, cơ hô hấp hoặc cả hai

– Có tổn thương một phần cơ trục thân, cơ chi hoặc cả hai

IV c.

– Thể bệnh nặng nhất, có đặt nội khí quản có hay không có thông khí cơ học

– Nuôi ăn đường ống sonde dạ dày cho bệnh nhân loại IV b.

2. Đánh giá bệnh nhân:

2.1. Khám lâm sàng:

– Dấu hiệu chính của bệnh nhược cơ là yếu cơ dao động và dễ mệt mỏi.

– Các triệu chứng vận nhãn xảy ra ở 50% bệnh nhân (25% bệnh nhân khởi đầu bằng song thị, 25% khởi đầu bằng sụp mi) và khi bệnh hơn một tháng thì 80% bệnh nhân có bất thường về vận nhãn.

– Các triệu chứng hầu họng (nói khó và nuốt khó) xảy ra ở 10%, yếu chân (đi lại khó) 10% và yếu toàn thân 10%.

– Suy hô hấp gặp ở 1% bệnh nhân.

– Bệnh nhân luôn than phiền các triệu chứng do yếu cơ khu trú như song thị, sụp mi, nói khó, nuốt khó, mất khả năng để nâng chi hoặc đi lại khó khăn.

– Bệnh nhân nhược cơ không than phiền yếu chung chung, mệt chung chung, buồn ngủ hoặc đau cơ.

– Một số yếu tố khác có thể thúc đẩy yếu cơ bao gồm căng thẳng tinh thần, nhiễm trùng, thuốc (succinylcholine, kháng sinh nhóm aminoglycoside, quinidine, độc tố botulinum).

2. 2. Cận lâm sàng:

2. 2.1. Kháng thể kháng thụ thể acetylcholine:

(Bệnh viện Nhân Dân 115 chưa làm được – Bệnh viện Chợ Rẫy làm được)

– Kháng thể kháng thụ thể này hiện diện ở 80% bệnh nhân nhược cơ. Độ nhạy của xét nghiệm này là 90%. Độ đặc hiệu chưa được biết do dương tính giả

2.2. 2. Kháng thể MuSK (muscle specific kinase antibodies): chỉ định khi kháng thể kháng thụ thể acetylcholine âm tính

(Bệnh viện Nhân Dân 115 chưa làm được – Bệnh viện Chợ Rẫy làm được)

2. 2.3. EMG test:

– Nghiệm pháp kích thích lặp lại được ứng dụng rộng rãi và có độ nhạy thay đổi tùy thuộc số lượng cơ.

– Điện cơ sợi đơn độc là một kỹ thuật có độ đặc hiệu cao, nhạy khoảng 90%.

2. 2.4. Hình ảnh học:

– CT scan lồng ngực và MRI não được chỉ định trong nhược cơ

– CT scan lồng ngực có cản quang được chỉ định để tìm u tuyến ức liên quan đến nhược cơ.

– Trong các trường hợp khó cơn nhược cơ với các triệu chứng liệt vận nhãn toàn bộ, yếu tứ chi lâm sàng khó phân biệt thì MRI não có vai trò trong chẩn đoán phân biệt với tổn thương vùng thân não.

3. Chẩn đoán

3. 1. Chẩn đoán xác định: dựa trên bệnh sử, các dấu hiệu lâm sàng thăm khám lâm

sàng.và các test thuốc hỗ trợ chẩn đoán như sau

3.1.1 .Tensilon test (Edrophonium): (chưa có thuốc tại Việt Nam)

– Đây là một test thuốc dễ làm, cho rất quả nhanh và có giá trị chẩn đoán. Nếu bệnh nhân có khó thở nặng, phải trì hoãn Tensilon test cho đến khi tình trạng hô hấp ổn định. Phải chuẩn bị sẵn 0.4mg Atropine để tiêm tĩnh mạch trong trường hợp bệnh nhân bị tác dụng phụ của thuốc như chậm nhịp tim. Cần chọn một hoặc hai nhóm cơ (như cơ nâng mi, cơ vận nhãn ngang, cơ hầu họng) để quan sát. Chuẩn bị ống tiêm có 1ml (10mg) Edrophonium, tiêm tĩnh mạch 0,1ml (1mg) để test sự nhạy cảm với thuốc (theo dõi nhịp tim và các tác dụng phụ). Sau 1 phút, nếu không có tác dụng phụ xảy ra, tiêm thêm 3mg và quan sát sự cải thiện của bệnh nhân. Một số bệnh nhân nhược cơ cải thiện tốt trong 30 – 60 giây sau tiêm 4mg và nếu điều này xảy ra, ngừng test. Nếu sau 1 phút, bệnh nhân vẫn chưa có sự cải thiện, tiêm thêm 3mg và chờ thêm 1 phút nữa, nếu vẫn không cải thiện, tiêm 3mg cuối cùng. Nếu bệnh nhân có triệu chứng muscatinic bất cứ lúc nào trong khi đang làm test (như tiết mồ hôi, tiết nước bọt…) sẽ chứng tỏ đã đủ liều thuốc để cải thiện triệu chứng và nên ngừng test. Thời gian giúp cải thiện yếu cơ của Edrophonium chỉ kéo dài vài phút. Nếu yếu cơ cải thiện rõ ràng, kết luận test dương tính.

– Độ nhạy của Edrophonium khoảng 90%. độ đặc hiệu khó xác định vì cũng dương tính các bệnh thần kinh cơ khác như hội chứng Eaton- Lambert, botulism, hội chứng Guillain- Barré, bệnh neuron vận động và các tổn thương thân não và xoang cảnh.

3. 1.2. Neostigmine test:

– Neostigmine có thời gian tác dụng dài hơn, cũng có thể dùng để làm test ở một số bệnh nhân, đặc biệt là trẻ em, được gọi là “Neostigmine test”, liều 0,04mg/kg tiêm bắp hoặc 0,02mg/kg tiêm tĩnh mạch (chỉ duy nhất 1 lần). Test dương tính khi tình trạng yếu cơ (như mắt mở to ra , sức cơ chi mạnh hơn ) cải thiện rõ sau 15- 30 phút

3. 1.3. Kháng thể kháng thụ thể acetylcholine:

3. 1.4. Kháng thể MuSK (muscle specific kinase antibodies):

3. 1.5. EMG test:

3.2. Chẩn đoán thể: nhược cơ thể mắt, cơn nhược cơ, nhược cơ bẩm sinh, nhược cơ sơ sinh thoáng qua

3.3. Chẩn đoán phân biệt:

– Các bệnh có sụp mi mắt như: sụp mi bẩm sinh, tổn thương dây III, tai biến mạch máu não, u não…

– Các bệnh có tổn thương thần kinh cơ như: viêm đa dây thần kinh, viêm tuỷ leo, loạn dưỡng cơ… trong các bệnh này,

– Nhược cơ do dùng các thuốc có tác dụng gây nhược cơ: thường là các thuốc nhóm Penicinamine, Procainamide và Aminoglycoside liều cao.

– Nhược cơ trong bệnh Basedow:

– Có thể là triệu chứng tổn thương cơ do nhiễm độc giáp.

– Cũng có thể là do Bệnh nhược cơ kết hợp với bệnh Basedow. Đây là một thể bệnh đặc biệt trong đó các triệu chứng của hai bệnh thường ảnh hưởng lẫn nhau: các triệu chứng của bệnh này nặng lên thì bệnh kia thường nhẹ đi và ngược lại.

– Nhược cơ trong Hội chứng Eaton- Lambert: thường gặp trong Ung thư phổi tế bào nhỏ (loại tế bào nhỏ )

– Ngộ độc thức ăn có vi khuẩn Clostridium botulinum

4. Điều trị

4.1. Nguyên tắc điều trị:

– Giải thích với bệnh nhân về diễn tiến tự nhiên của bệnh (bao gồm diễn tiến dao động và khó tiên đoán).

– Trình bày sơ lược với bệnh nhân về những phương pháp điều trị về hiệu quả của thuốc, liệu trình điều trị, thời gian đáp ứng và biến chứng.

– Bệnh nhân nhược cơ nặng có thể diễn tiến xấu nhanh trong vài giờ. Do đó cần được theo dõi chặt chẽ

– Những bệnh nhân khó nuốt vừa hoặc nặng, sụt cân cũng như yếu cơ trầm trọng hoặc tiến triển nhanh cũng cần nhập viện. Điều này giúp theo dõi liên tục và can thiệp kịp thời suy hô hấp cũng như tiến hành chẩn đoán và điều trị.

4. 2. Các thuốc và phương pháp điều trị

4. 2.1. Thuốc kháng men (Cholinesterase Inhibitors – CEI):

(xem thêm bảng 2 )

– Pyridostigmine (Mestinon) là thuốc CEI được dùng rộng rãi nhất cho những bệnh nhân uống thuốc lâu dài. Thuốc bắt đầu tác dụng sau khi uống 15 – 30phút, đật hiệu quả cao nhất sau 1 – 2 giờ và giảm dần tác dụng sau 3 – 4 giờ. Liều khởi đầu là 30 – 60mg uống 4 lần/ngày phụ thuộc vào lâm sàng. Liều mang lại hiệu quả đáng kể là 60mg mỗi 4 giờ. Tác dụng phụ muscarinic thường xảy ra với liều cao. Một số ít bệnh nhân dung nạp liều hơn 1000mg/ngày, chia liều mỗi 2 – 3 giờ.

Bảng 2: Các thuốc kháng men (Cholinesterase Inhibitors — CEI)

Thuốc kháng men (CEI)	Hàm lượng	Liều trung bình (Người lớn)
Pyridostigmine bromide viên (Mestinon)	60mg/viên	30 – 60mg mỗi 4 – 6giờ
Pyridostigmine bromide si-rô	12mg/ml	30 – 60mg mỗi 4 – 6giờ
Pyridostigmine bromide Timespan (Mestinon Timespan)	180mg/viên	1 viên x 2 lần/ngày
Neostigmine bromide (Prostigmine)	15mg/viên	7.5 – 15mg mỗi 3 – 4giờ
Neostigmine methylsulfate (Parenteral)	0.25 – 1.0mg/ml	0.5mg tiêm bắp, tiêm tĩnh mạch hoặc tiêm dưới da mỗi 2 – 3giờ
Liều ở trẻ em
Edrophonium	Chẩn đoán: 0.1mg/kg IV (hoặc 0.15mg/kg IM hoặc SC, để kéo dài hiệu quả), test trước đó với 0.01mg/kg.
Pyridostigmine bromide viên hoặc si-rô (Mestinon)	60mg/viên, 12mg/ml	0.1mg/kg mỗi 4 – 6giờ
Neostigmine methylsulfate (Parenteral)	Chẩn đoán: 0.1mg/kg IM hoặc SC hoặc 0.05mg/kg IV, chỉ 1 lần duy nhất.

4. 2.2. Corticosteriods

– Corticosteroids được dùng cho những bệnh nhân có triệu chứng nặng hoặc trung bình và thất bại với CEI.Có 2 cách dùng chính:

• Liều cao từ đầu tăng dần

o Khởi đầu với liều cao 60 – 80mg/ngày, uống. Bệnh nặng lên trong giai đoạn sớm có thể xảy ra ở 50% bệnh nhân, thường trong vài ngày đầu, và kéo dài 3 – 4 ngày. 10% cải thiện ít hoặc trung bình xảy ra ở 15% và 5% không đáp ứng. Sự cải thiện bắt đầu sớm khoảng 12 giờ và muộn khoảng 60 ngày sau khi bắt đầu với prednisone, nhưng thông thường bệnh nhân cải thiện sau 1- 2 tuần đầu. Sự cải thiện từ từ và trung bình sau 3 tháng thì đáng kể, tối đa sau 9 tháng. Đáp ứng tốt và duy trì sự cải thiện triệu chứng khi giảm liều dần 10mg mỗi 1 – 2 tháng. Việc giảm liều nhanh hơn có thể làm bệnh nặng lại. Mặc dù một số bệnh nhân có thể vẫn ổn định khi cai dần corticosteroids nhưng đa số thì không. Liều thấp nhất cần được dùng để duy trì sự cải thiện là 5 – 30mg dùng cách ngày.

• Liều thấp tăng dần

o Dùng prednisone cách ngày với liều thấp tăng dần để hạn chế nguy cơ làm nặng bệnh trong giai đoạn sớm. Prednisone 25mg cách ngày, tăng 12,5mg sau mỗi 3 liều (là sau 5 ngày) đến liều tối đa 100mg cách ngày hoặc cho đến khi có hiệu quả. Cải thiện lâm sàng thường bắt đầu trong tháng đầu điều trị. Tần số và mức độ năng của tình trang nặng thêm trong giai đoạn sớm thấp hơn so với việc dùng liều cao mỗi ngày ngay từ đầu.

– Ngoài ra, Methylprednisone tĩnh mạch liều cao (1000mg IV mỗi ngày trong 3- 5 ngày) có thể giúp cải thiện trong 1 – 2 tuần nhưng chỉ kéo dài trong thời gian ngắn.

4. 2.3. Các thuốc ức chế miễn dịch thay thế:

– Mycophenolate mofetil (Cellcept)

• Thuốc giúp cải thiện ở 75% bệnh nhân nhược cơ với thời điểm bắt đầu có đáp ứng thuốc là 2 – 3 tháng. Thông thường, thuốc được dung nạp tốt. Bắt đầu với 250 – 500mg uống 2 lần mỗi ngày, sau 2 tuần có thể tăng lên 1000mg uống 2 lần mỗi ngày.

– Azathioprine (Imuran)

• Liều bắt đầu là 50mg uống mỗi ngày, liều được tăng 50mg mỗi 1 – 2 tuần để đạt tới liều khoảng 2 – 3mg/kg/ngày (khoảng 150mg/ngày ở người lớn có thể trạng trung bình).

• Cần theo dõi công thức máu, men gan khi điều trị

– Cyclosporine:

• Được dùng ở những bệnh nhân nhược cơ trầm trọng, những người không thể kiểm soát tốt bằng corticosteroids và azathioprine.

• Liều khởi đầu là 3 – 5mg/kg/ngày chia 2 lần, uống. Nồng độ cyclosporine trong máu cần được định lượng mỗi tháng (nồng độ cần đạt là 200 – 300) Hơn 50% bệnh nhân cải thiện với cyclosporine sau 1 – 2 tháng, tối đa sau 3 – 4 tháng.

• Các tác dụng phụ bao gồm độc thận và tăng huyết áp.

4. 2.4. Thay huyết tương:

– Lấy đi các kháng thể kháng thụ thể acetylchonine giúp cải thiện nhanh triệu chứng lâm sàng.

– Quy trình chuẩn là thay 2 – 3l huyết tương cách ngày hoặc 3 lần/tuần cho đến khi bệnh cải thiện (thường khoảng 3 – 5 lần). Triệu chứng bắt đầu cải thiện sau lần thay huyết tương đầu tiên và đạt tối đa trong 2 – 3 tuần. Hiệu quả trung bình và đáng kể gần như ở tất cả các bệnh nhân nhưng luôn không còn sau 4 – 8 tuần do kháng thể được tái lập lại.

– Chỉ định thay huyết tương ở những bệnh nhân cần cải thiện triệu chứng nhanh.

4. 2.5. Immunoglobuline tĩnh mạch liều cao:

– Giúp cải thiện triệu chứng tương tự thay huyết tương. Cơ chế không rõ nhưng có thể liên quan đến việc làm giảm sản xuất kháng thể hoặc giảm hiệu quả của kháng thể.

– Phác đồ thường dùng là 2g/kg chia liều trong 5 ngày (0.4g/kg/ngày).

– Đa số bệnh nhân nhược cơ cải thiện, thông thường trong 1 tuần sau IVIG.

4. 2.6. Cắt tuyến ức:

– Những bệnh nhân nhược cơ trung bình hoặc nặng, đặc biệt là ở những bệnh nhân đáp ứng không đầy đủ với CEI và những bệnh nhân dưới 55 tuổi.

– Tất cả những bệnh nhân có nghi ngờ u tuyến ức đều được phẫu thuật. Khoảng 75 % bệnh nhân nhược cơ có cải thiện với phương pháp cắt tuyến ức. Theo dõi nhiều năm, thời điểm bắt dầu cải thiện thường 1 – 2 năm sau phẫu thuật (một số bệnh nhân cải thiện sau 5 – 10 năm sau phẫu thuật).

Những bệnh nhân nào không cần cắt tuyến ức?

– Những bệnh nhân với triệu chứng nhẹ hoặc không đáng kể không cần phẫu thuật.

– Hầu hết những bệnh nhân nhược cơ thể mắt đơn thuần cũng không cần phẫu thuật, mặc dù cũng có một số báo cáo cho thấy phẫu thuật có hiệu quả ở một số trường hợp.

– Cắt tuyến ức thường được tránh ở trẻ em vì có giả thuyết cho rằng điều này sẽ làm suy giảm sự phát triển của hệ thống miễn dịch. Tuy nhiên, những báo cáo về cắt tuyến ức ở trẻ 2 – 3 tuổi cho thấy có kết quả đáng kể mà không có ảnh hưởng nặng nề lên hệ thống miễn dịch.

– Cắt tuyến ức không được khuyến cáo rộng rãi ở những bệnh nhân trên 55 tuổi vì tỉ lệ tử vong tăng đáng kể, chậm hiệu quả lâm sàng, teo cơ thường xảy ra và khó khăn khi cắt tuyến ức.

4. 3. Điều trị cụ thể

4. 3.1.Yếu cơ nhẹ hoặc không đáng kể, khu trú hay toàn thể: có thể được kiểm soát bằng pyridostigmine.

4. 3.2. Yếu cơ trung bình hoặc nặng, khu trú hay toàn thể: giai đoạn đầu có thể

kiểm soát bằng CEI. Thậm chí nếu các triệu chứng được kiểm soát đầy đủ, những bệnh nhân dưới 55 tuổi nên kết hợp phẫu thuật cắt tuyến ức sớm (trong năm đầu tiên). Với những bệnh nhân lớn tuổi hơn, cắt tuyến ức thường không được thực hiện trừ khi bệnh nhân có u tuyến ức.

4. 3.3. Nếu các triệu chứng không kiểm soát được hoàn toàn bằng CEI: các thuốc ức chế miễn dịch được sử dụng. Corticosteroid là nhóm có hiệu quả nhất về lâu dài. Nếu bệnh nhân nặng, tiến triển nhanh hoặc triệu chứng đe dọa tính mạng thì dứt khoát phải quyết định dùng corticosteriods. Những bệnh nhân bị mất khả năng làm việc nhưng triệu chứng ổn định có thể thay corticosteriods bằng mycophenolate mofetil, đặc biệt là những bệnh nhân gặp bất lợi khi dùng corticosteroids (như quá cân, đái tháo đường hoặc bất lợi về thẩm mỹ ).

4. 3.4. Thay huyết tương hoặc IVIG được chỉ định trong những trường hợp (chọn một trong hai):

– Cơn nhược cơ sắp xảy ra, diễn tiến nhanh, đe dọa tính mạng hoặc cơn nhược cơ thật sự, đặc biệt là có đặt nội khí quản kéo dài và thông khí cơ học.

– Ổn định bệnh nhược cơ trước phẫu thuật (như trước phẫu thuật cắt tuyến ức hoặc các phẫu thuật khác) đối với những bệnh nhân khó kiểm soát triệu chứng.

– Khó kiểm soát bằng các phương pháp điều trị khác.

4. 3.5. Nếu các điều trị trên thất bại, dùng mycophenolate, azathioprine hoặc cyclosporine.

4.3. Nếu bệnh nhân vẫn đáp ứng kém dù với các trị liệu thích hợp: nên chỉ định chụp lại CT scan ngực để tầm soát tuyến ức. Một số bệnh nhân cải thiện sau khi “phẫu thuật cắt tuyến ức lại”. Kiểm tra lại các vấn đề nội khoa khác (như đái tháo đường, bệnh tuyến giáp, nhiễm trùng, các bệnh tự miễn kết hợp).

5. Tiên lượng:

– Khoảng 50% số bệnh nhân nhược cơ khởi phát với triệu chứng vận nhãn và sau một tháng, khoảng 80% có triệu chứng ở mắt. Khởi đầu bằng yếu cơ hầu họng khoảng 10%, tay chân 10%, toàn thân 10%, hô hấp 10%. Sau một tháng, chỉ có biểu hiện ở mắt 40%, toàn thân 10%, giới hạn ở chi 10%, giới hạn ở cơ hầu họng 10%.

– Nhược cơ vẫn chỉ khu trú ở mắt (nhược cơ thể mắt đơn thuần) trong một thời gian dài khoảng 15- 20%. Hầu hết bệnh nhân khởi đầu với nhược cơ ở mắt sẽ diễn tiến toàn thân trong năm đầu tiên của bệnh. Yếu cơ tối đa xảy ra trong ba năm đầu ở 70% bệnh nhân.

– Hiện nay, tử vong do nhược cơ rất hiếm. Sự thuyên giảm tự nhiên xảy ra khoảng 10 – 15%, thường trong năm đầu hoặc năm thứ hai của bệnh. Tuy nhiên, khoảng 15- 20% bệnh nhân mà chỉ bị nhược cơ thể mắt đơn thuần diễn tiến không đổi và có thể thoái lui tự phát.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Henry J. Kaminski , Myasthenia Gravis and Related Disorders , Humana Press; 2nd ed. 2009 edition

2. Karen L Roos, Robert M Pascuzzi , Myasthenia Gravis, Seminars in Neurology ,Issue 01 V Volume 24 V March 2004

3. Keesey JC. Clinical evaluation and management of myasthenia gravis. Muscle Nerve. Apr 2004;29(4):484-505

4. Kourosh Rezania, Fernando D. Goldenberg, Steven White. Neuromuscular Disorders and Acute Respiratory Failure: Diagnosis and Management, Neurologic clinics ,Volume 30, Issue 1 , Pages 161-185, February 2012

5. Meriggioli, Matthew N. Myasthenia Gravis: Immunopathogenesis, Diagnosis, and Management,Continiuum AAN , – Volume 15 – Issue 1, Myasthenic Disorders and ALS – pp 35-62. February 2009